无菌注射剂（单抗注射液、细胞因子、疫苗原液、基因治疗注射剂）直接经血管给药，分装环节同时约束剂量精准、无菌安全、生物活性、合规追溯四大硬性指标。《中国药典 2025 版》对小容量注射剂装量差异严格限定，活性药物（API）浓度偏差超±2%将引发药效不足或毒副风险；欧盟GMP Annex1（2023 版）、NMPA无菌药品附录强制要求灌装核心区为A级单向流，最大限度削减人员干预，杜绝微生物、不溶性微粒污染。
随着基因药物、单抗药物规模化落地，行业亟需集高精度计量、密闭无菌、低剪切保护、全链路数字化于一体的国产化自动分液装备。
博清生物科技（南京）有限公司聚焦生物制药无菌流体工艺，自主研发自动分液系统，针对无菌注射剂分装痛点集成伺服容积计量模块、一次性密闭流体管路、VHP兼容隔离接口。设备覆盖实验室小试、中试放大至商业化量产全场景，适配西林瓶、预灌封注射器、无菌储液袋多种容器，解决传统灌装设备精度差、污染风险高、蛋白损伤大、合规性不足等问题。本文通过完整工艺验证试验，全面表征设备在无菌注射剂精准分装场景的综合性能。
一、试验材料与方法
（一）试验设备与试剂
1、试验设备：博清生物自动分液系统；传统蠕动泵灌装设备（对照组）；高精度电子分析天平（精度0.01mg）；隔离器A级层流系统；培养基恒温培养箱；不溶性微粒检测仪；蛋白活性检测色谱仪。
2、试验药液：①低黏度无菌注射用水；②中黏度重组人干扰素蛋白原液；③高黏度单克隆抗体注射液；胰酪大豆胨液体培养基（培养基灌装无菌验证）。
3、分装容器：2mL、10mL、50mL无菌西林瓶，1mL预灌封注射器。
（二）试验分组与评价指标
1、分装精度稳定性试验
设置0.5mL、2mL、10mL、50mL四个目标分装容量，每组连续分装100支样品，分别采用博清分液系统、传统蠕动泵设备平行试验。检测指标：单支分装相对误差、组内装量平均值、标准差、变异系数CV；连续24h满负荷量产，每小时取样20支，评价长期精度漂移。
2、无菌保障性能验证（培养基灌装法）
按照EU GMP Annex1培养基灌装标准，以TSB培养基替代药液，在A级隔离密闭环境下连续分装5000支，37℃恒温培养14d，逐日观察微生物菌落生长情况，统计污染阳性数量。同步检测灌装区域≥0.5μm、≥5μm 悬浮粒子浓度。
3、生物活性相容性试验
采用重组人干扰素原液分装，分别使用博清低剪切分液系统与普通柱塞灌装设备，分装完成后高效液相色谱检测蛋白单体含量、活性保留率，对比蛋白聚集率差异。
二、试验结果与分析
（一）分装精度性能结果
24h 连续量产稳定性测试：博清系统每小时装量 CV 稳定维持在 0.3%～0.48% 区间，无明显精度漂移；传统蠕动泵运行 8h 后管路老化，CV 值上升至 1.4% 以上，低容量样品超差频次显著增加。
分析：博清双闭环伺服计量结构可实时补偿黏度、管路压力、温度干扰，微量分液专用缓出液结构消除气泡、挂壁带来的计量失真，完美匹配小容量无菌注射剂严苛装量差异标准。
（二）无菌验证结果
培养基灌装 5000 支样品 14d 培养全程无微生物生长，污染阳性检出率 0；A 级隔离分液区域悬浮粒子持续满足标准，无人员操作引发的粒子突增。
对比开放式传统灌装线平行试验：同等灌装规模下培养基阳性污染 3 支，主要污染源为人工补料、开放式瓶口暴露。
结论：博清系统全密闭隔离对接、全自动无人干预流程，构建完整污染控制策略，从源头切断微生物侵入路径，适配高风险无菌生物制剂生产。
（三）生物相容性与蛋白活性检测结果
博清分液系统分装后重组干扰素单体含量 98.72%，活性保留率 98.85%，蛋白聚集率仅 0.92%；传统灌装设备样品活性保留 96.61%，聚集率 3.17%。
低剪切管路、缓流出液结构大幅降低流体机械应力，避免蛋白分子解聚、聚集，对抗体、细胞因子、病毒载体等脆弱生物制品具备优异保护效果，可直接用于高价值生物原液商业化分装。
三、讨论
（一）设备技术优势对比行业传统装备
相较于市面主流蠕动泵灌装、简易柱塞分液器，博清生物自动分液系统形成差异化核心优势：
1、精度优势：双闭环伺服计量实现微量至大容量全域高精度，长期量产漂移极小，解决低剂量注射剂装量不合格报废难题；
2、生物安全优势：低剪切流路 + 一次性管路双重保障，兼顾蛋白活性保护与交叉污染防控，适配高端生物药；
3、无菌安全优势：标准化隔离器接口，全自动化密闭操作，满足最新国际无菌法规升级要求；
（二）工艺应用场景拓展
1、研发小试/中试：实验室小型分液机型，适配少量原液工艺摸索，快速切换0.1～50mL多规格；
2、商业化无菌注射剂生产线：中大型并联分液平台，匹配西林瓶、预灌封注射器联动灌装线；
3、基因与细胞治疗制剂：密闭一次性管路，极低剪切保护病毒载体、细胞悬液；
4、缓冲液、除菌后原液预分装：配套大体积无菌储液罐，完成上游原液分装过渡工序。
本研究通过多维度工艺验证证实，博清生物科技（南京）有限公司研发的自动分液系统针对生物制药无菌注射剂分装场景，依托伺服双闭环精准计量、低剪切无菌流体输送、密闭A级隔离对接等核心技术，实现三大核心性能突破：1）分装全域相对误差≤±0.3%，24h连续量产CV＜0.5%，装量一致性显著优于传统灌装设备，满足无菌注射剂装量标准；2）全密闭无人化操作，培养基灌装无菌验证零污染，低剪切流路使生物蛋白活性损失控制在1.2%以内，适配单抗、重组蛋白、病毒载体等高敏感性生物制剂；3）完整数字化审计追踪体系，完全契合新版国内外无菌制药法规，降低企业验证与合规风险。
博清生物科技（南京）有限公司研发的自动分液系统突破进口高端无菌分装设备垄断，实现无菌注射剂精准分装装备国产化，可为生物制药企业无菌灌装工艺升级、新建智能化无菌车间提供稳定、合规、高性价比自动化解决方案，具备广阔产业化推广价值。
